D. Manuel, filho do infante D. Fernando (irmão de D. Afonso V), e de D. Beatriz, nasceu em Alcochete a 31 de Maio de 1469. Foi aclamado rei em Alcácer do Sal, local onde se encontrava quando D. João II morreu no Algarve a 25 de Outubro de 1495. Não tendo sido jurado herdeiro do trono em cortes, tratou de as convocar para Montemor-o-Novo. O seu cognome ficou O Venturoso, devido às suas expedições em "mundos" por descobrir.

Em 1497, um ano depois de assinado o contrato de casamento em Burgos, D. Manuel casou em Castela com a infanta D. Isabel, a viúva do infante D. Afonso (filho de D. João II).

Com a morte do príncipe João no mesmo ano, D. Isabel foi elevada a herdeira natural dos tronos de Castela e Aragão, um estatuto muito apreciado pelo monarca português. Todavia, Isabel morreu ao dar à luz D. Miguel da Paz em 1498 e, dois anos mais tarde, em 1500, o herdeiro dos tronos peninsulares também faleceu.

Nesse mesmo ano, D. Manuel contraiu o segundo matrimónio com a infanta D. Maria, irmã da falecida rainha portuguesa, e a 6 de Junho de 1502, nasceu o herdeiro da coroa portuguesa, dando início ao nascimento de uma numerosa prole, que deixou o monarca desafogado até 1517, data em que D. Maria de Castela faleceu de causas naturais.

O futuro D. João III nasceu a 7 de Junho de 1502, nos Paços da Alcáçova, sete anos depois de D. Manuel ter subido ao trono português. Após o nascimento do príncipe, e em paz com a sorte que Deus lhe tinha concedido, o monarca empreendeu uma viagem a Santiago de Compostela.

No ano seguinte à morte da rainha D. Maria, a 24 de Novembro de 1518, o monarca consagrou o terceiro e último casamento com D. Leonor, irmã de Carlos V, aumentando o seu número de herdeiros em três anos de casamento. Contudo, consta-se que D. Leonor de Áustria estava prometida ao seu filho, o príncipe D. João.

D. Manuel viria a falecer a 13 de Dezembro de 1521, com 52 anos, vítima da epidemia.